පිළිකා ඇතැම් වර්ගවල එන්නත් වල හැකල ඇත

ප්රතිකාර සඳහා අපහසු වන විශේෂයෙන් රෝග බෝවන රෝග සඳහා සටන් කරන ගතික මෙවලමක් ලෙස හදුන්වයි. පිළිකා ප්රතිශක්තීකරණ ප්රතිකාර ක්රමයක් මගින් ප්රතිශක්තිකරණ පද්ධතිය නවීන ක්රමවල ඇතිවන පිළිකා සඳහා සටන් කිරීම උත්තේජනය කරයි. ප්රතිශක්තිකරණ මැදිහත්වීම් ප්රතිශක්තිකරණ පද්ධතිය සෘජුව උත්තේජනය කිරීම හෝ ප්රතිශක්තිකරණ පද්ධතියට පිළිකා සඳහා පුහුණු කිරීම සඳහා කෘතිම ප්රෝටීන් හෝ ප්රතිදේහ සමඟ ප්රතිශක්තිකරණ පද්ධතිය ඉදිරිපත් කළ හැකිය.

පිළිකා ප්රතිකාර එන්නත් යනු දැනටමත් පවතින පිළිකාවන්ට ප්රතිකාර කිරීම සඳහා භාවිතා වන ප්රතිශක්තිකරණ ප්රතිකාරයකි. සාමාන්යයෙන් පිළිකා ප්රතිකාර ක්රම ජීව විද්යාව හෝ ජෛව රසායනික ද්රව්ය වේ. අනෙකුත් ජීව විද්යාව රුධිර සංඝටක, ජාන ප්රතිකාර, අසාත්මිකතා සහ වෙනත් එන්නත් ඇතුළත් වේ.

වර්තමානයේදී, FDA විසින් අනුමත කරන ලද එකම පිළිකා එන්නත, පුරස්ථි පිළිකා ප්රතිකාර කිරීම සඳහා ප්රඥප්තියක් ලෙස හැඳින්වේ.

පිළිකා ප්රතිකාර එන්නත්

ප්රතිදේහ යනු ප්රතිශක්තිකරණ පද්ධතියේ ප්රතික්රියාවන් අවුලුවන ද්රව්යයකි. සංවර්ධනයේ දී පිළිකා ප්රතිකාර බොහෝ එන්නත් පිළිකා ආශ්රිත ප්රතිදේහ මගින් ඩෙන්ඩ්රික් සෛල වෙත ලබා දෙයි. මෙම ඩෙන්ඩ්රික් සෛල යනු එන්නත් කිරීමේ ස්ථානයේ කෙලින්ම සවිමත් වන ප්රතිශක්තිකරණ සෛල වේ. තවද, පිළිකා එන්නතෙහි ඇති අණුක අණු එන්නත් තෙක් සෛල සමග අන්තර් ක්රියා කිරීමට අවශ්ය අණු වල නිෂ්පාදනය ඉහළ නැංවීම හෝ නිෂ්පාදනය වැඩි කිරීම. සැලකිය යුතු පිළිකා වර්ගයක් හෝ පිළිකා කිහිපයක් පිළිකා විශේෂයෙන් පිළිකා-ආශ්රිත ප්රතිදේහ විශේෂිත විය හැකිය.

මෙම සක්රිය කළ ඩෙන්ඩ්රැටික් සෛල ශරීරය පුරා පිහිටුවා ඇති ප්රතිශක්ති පද්ධතියේ කුඩා කුඩා ගුලියක් වන වසා පටල වලට සංක්රමණය වේ. මෙම සක්රිය කළ ඩෙන්ඩ්රැටික් සෛල ව්යාජ වම්බටු වෙතට ගෙන ඒමෙන් පසු, ඒවායේ පිළිකා විශේෂිත ප්රතිදේහයක් ඉදිරිපත් කරයි. ක්රියාකාරී T සෛල ශරීරය පුරාම ගමන් කරන අතර පිළිකා සෛල හා ලිසේ ඇති පිළිකා සෛල ඉලක්ක කර ගනී. පිළිකා සෛල බිඳ දමයි.

(තාක්ෂණික වශයෙන්, සක්රිය CD4 + ටී සෛල සයිටොකිනි නිපදවයි. CD 8 කෝෂයේ මේරීම පහසු කරයි.

FDA අනුව, දැනට සංවර්ධනය වෙමින් පවතින පිළිකා එන්නත් කීපයක් ප්රවාහනය කිරීම සඳහා බැක්ටීරියා, වෛරස් හෝ යීස්ට් වැනි වාහකයන් ලෙස භාවිතා කරයි. බැක්ටීරියා, වෛරස්, යීස්ට් වැනි දේ ස්වභාවිකවම ප්රතිශක්තිකරණ වන අතර ඒවායේ ප්රතිශක්තිකරණ ප්රතික්රියාවක් ඇති කරයි. කෙසේ වෙතත්, ඔවුන් රෝග සඳහා හේතු නොවන පරිදි වෙනස් කරනු ලැබේ.

විකල්ප වශයෙන්, ප්රතිදේහ සඳහා කේතයක් වන DNA හෝ RNA යොදා ගැනීමෙන් පිළිකා ප්රතිකාර එන්නත් සෑදිය හැක. මෙම ජානමය ද්රව්ය පසුව ප්රතිදේහ නිපදවන සෛල තුලට අන්තර්ගත වේ. බලාපොරොත්තුව වන්නේ මෙම වෙනස් වූ ශරීරයේ සෛල මගින් පිළිකා සෛල විනාශ කිරීමට දැඩි ප්රතිශක්තිකරණ ප්රතිචාරයක් ඇති කිරීමට පිළිකා-ආශ්රිත ප්රතිදේහ සෑදෙන බවය.

අවසානයේ, එන්නත් මගින් විනාශ කරනු ලබන පිළිකා සෛල තුනක් නිර්ණය කළ යුතුය.

• ප්රතිශක්තිකරණ සෛල ප්රමාණාත්මකව ඇති ප්රතිශක්තිකරණ සෛල ප්රමාණවත් තරම් ප්රමාණයක් නිපදවිය යුතුය
• මෙම ටී සෛල ව්යාධි තුළට කාන්දු විය යුතුය
• මෙම ටී සෛල අඩුව නිශ්චිත හානි ඇති කිරීමට හේතුව පිළිකා ස්ථානයේ වැඩ ආරම්භ කළ යුතුය

පිළිකා එන්නත් මොනවාද?

පසුගිය වසර කිහිපය තුළ පිළිකා (ඩෙන්ඩ්රික් සෛල) එන්නත් පරීක්ෂා කර තිබේ.

කෙසේ වෙතත්, මෙම එන්නත් සඳහා ප්රතිචාර අනුපාතය ඉතා අඩු - සියයට 2.6 ක් පමණ වේ. ඇත්ත වශයෙන්ම, වෙනත් ආකාරයේ ප්රතිශක්තිකරණ ප්රතිකාර වඩාත් ඵලදායී බව ඔප්පු වී ඇත, බොහෝ විශේෂඥයන් අපගේ "obsess" පිළිකා චිකිත්සාව එන්නත් ප්රශ්න කිරීමට බලපා ඇත.

පිළිකා චිකිත්සාව ආශ්රිත එන්නත් කලාතුරකිනි මිනිසුන්ට ඵලදායී නම්, සම්පත් හා කාලය ආයෝජනය කරන්නේ පිළිකා එන්නත් සංවර්ධනය කිරීම සඳහා ඇයි? මෙවැනි ආකාරයේ මැදිහත්වීමක් ගැන අපගේ උනන්දුව පැහැදිලි කිරීම සඳහා අවම වශයෙන් හේතු තුනක් ඇත.

පළමුව, එන්නත් පිළිකා වැළැක්වීම සඳහා ඵලදායී වී ඇති අතර මෙම සාර්ථකත්වය එන්නත් සමඟ පිළිකා ප්රතිකාර සඳහා ගෙන ඇත.

වෙනත් වචන වලින් කිවහොත්, පිළිකා සෛල එන්නත් කිරීම වර්ධනය කර ඇති වැඩ පිළිවෙළේ ප්රතිශක්තිකරණය පිළිබඳව බොහෝ දේ අපට උගන්වා ඇති අතර පිළිකා ප්රතිකාර එන්නත් සඳහා න්යායික රාමුවක් ලබා දී තිබේ. පිළිකා වළක්වා ගැනීම සඳහා දැනට එන්නත් දෙකක් ඇත: හෙපටයිටිස් බී එන්නත අක්මා පිළිකා වළක්වයි. මානව පැපිලෝමා වයිරසය (HPV) එන්නත උගුර, ගැබ්ගෙල, අක්ෂි හා අනෙකුත් පිළිකා වළක්වා ඇත.

දෙවනුව, පිළිකා චිකිත්සාව සඳහා එන්නත් පාලනය කිරීම පහසු සහ බරපතල අහිතකර බලපෑම් කිහිපයක් ඇති කරයි.

තෙවනුව, මෙම ආකාරයේ මැදිහත්වීම වටා ඇති පිළිකුලට පෝෂණය කරන පර්යේෂකයින් බොහෝවිට පිළිකා චිකිත්සාව සඳහා එන්නත් ලබා ගැනීමේදී ඇතිවන පරීක්ෂනයන්හි ප්රතික්රියාවල දී ඒවායේ අර්ථ නිරූපණයන් තුලට නැඹුරු වේ. නිශ්චිතවම, පර්යේෂකයෝ සැබෑ වෙනසක් මත අවධානය යොමු කිරීම වෙනුවට අර්ථාන්විත හිස්ටෝලික් හෝ සෛලීය වෙනස්කම් සහ ලිම්ෆෝසයිට් (ටී සෛල) ටර්මිනල් ආසාත්මිකතා මත අවධානය යොමු කරති. සායනික ප්රමාණයේ අඩුවීම හෝ සායනික රෝග ලක්ෂණ වැඩි වීම.

මීට අමතරව, පිළිකා එන්නත් පරීක්ෂාවට භාජනය වන ප්රධාන විමර්ශකයන් බොහෝ විට ව්යාජ විස්තර සහ වචන ලක්ෂණ ප්රකාශයට පත් කිරීම, "සමහර රෝග ලක්ෂණ අතුරුදන් වූ", "සමහර තනි meta-metas වල තාවකාලික වර්ධනයක්", "ටර්මරෙස් නොරොසිස්" සහ "අනපේක්ෂිත දිගු පැවැත්මක්" වැනි ය. වැඩිදුර විස්තර තොරව, මෙම නියමයන් සුළු ය.

ආශ්රිත නෝට්ටුවක, සෛල මාදිලි භාවිතයෙන් මූලික වෛද්ය විද්යාවේ මට්ටම මත බොහෝ පිළිකා එන්නත් පරීක්ෂණ සිදුකර ඇත. මූසිකයන්, ඔවුන්ගේ ප්රමාණය, හැසිරීම් සහ ලොම් පෙනුම වැනි පෙනුමෙන් අනුමාන කළ හැකිය, මනුෂ්යයන්ගෙන් වෙනස් වේ. මේ අනුව, පිළිකා රෝගී පිළිකා සමඟ මෙම සතුන්ට ප්රතිකාර කිරීමේ දී අපට පෙනෙන ඕනෑම සාර්ථකත්වයක් මිනිසා වෙත අනිවාර්ය නොවේ.

විශේෂයෙන්, පිළිකා එන්නත් සත්වයින්ගේ ඵලදායී බව ඔප්පු වී ඇති නමුත් මිනිසුන් තුළ එවන් බලපෑමක් සොයා ගැනීම ඉතා කලාතුරකිනි. විශේෂයෙන්ම, පිළිකා රෝගීන් සඳහා පිළිකා ප්රතිකාර කිරීම සඳහා අනුමත කරන ලද පිළිකා චිකිත්සක එන්නත පමණි: ප්රංශ. කෙසේ වෙතත් වර්තමානයේ තවත් ප්රෝටේට් පිළිකා එන්නතක් පවතින බව ඔප්පු වී ඇත.

ප්රොමාට් සහ ස්ට්රටාක් යන දෙකම දෙස බැලීමට පෙර, පුරස්ථි පිළිකා පිළිබඳ අපේ දැනුම ගැන මඳක් කපාගන්න.

පුරස්ථි පිළිකා

සමේ පිළිකා අතරින්, පුරස්ථි පිළිකා යනු ඇමරිකානු මිනිසුන්ට බලපාන ප්රධානම පිළිකා වේ. ඇමරිකානුවන් 7 දෙනෙකුගෙන් 1 කට ආසන්න ප්රමාණයක් පුරස්ථි ග්රන්ථි පිළිකාවක් ඇති වුවද, රෝගීන්ගෙන් (මිය ගිය සංඛ්යාව 39 ක් පමණ) මිය යයි. ඒ වෙනුවට මිනිස්සු බොහෝ විට මුල්ම රෝගාබාධ වලින් මිය යනවා. කෙසේවෙතත්, 2016 දී පුරස්ථි පිළිකා නිසා ඇතිවූ මරණ සංඛ්යාව 26,120 කි.

පුරස්ථි-විශේෂිත (PSA) ප්රතිදේහරය සඳහා පුළුල් පරීක්ෂාව නිසා පුරස්ථි පිළිකා සඳහා biomarker, අප පුරස්ථි පිළිකා හඳුනා ගැනීමට හැකි වී ඇත, පිළිකා තවමත් වකුගඩු වලට සීමා වී ඇති අතර, වඩාත් කලාතුරකින් පුරස්ථි පිළිකා සහිත පිරිමින් ඇති. ඇටකටු වලට පැතිරීම හා මාරාන්තික වීම.

පුරස්ථි පිළිකා සඳහා අවධානම වැඩි වන සාධක වනුයේ වැඩිහිටි වයස, අප්රිකා-ඇමරිකානු රට සහ පවුලේ ඉතිහාසයයි.

පුරස්ථි පිළිකා ඇති බොහෝ දෙනෙකුට ප්රතිකාර අවශ්ය නොවේ. ඔවුන්ගේ වෛද්යවරුන් විසින් නිරීක්ෂණය කරනු ලැබේ. පුරස්ථි පිළිකා සඳහා ප්රතිකාර ප්රතිකාර කළ හැකිය (ක්රියාකාරී පරීක්ෂාව), ශල්යකර්ම (පුරස්ථ ග්රන්ථි හෝ පුරස්ථිති ඉවත් කිරීම), විකිරණ චිකිත්සාව සහ ඇන්ඩ්රොයිඩ් හෝ ලිංගික හෝමෝන, අහිමි වීම.

ප්රංශ

ප්රොවේනියාවේ හෝ සිපුලියුසෙලා-ටී යනු 2010 දී FDA විසින් අනුමත කරන ලද ඩෙන්ඩ්රැටික් සෛල එන්නතක් වේ. ස්වයංමාරක ෛසල පතිශක්ති බලපෑම් ෙලස හඳුන්වනු ලබන්ෙන් ෙබොෙහෝමයක් ෙබොෙහෝ ආක්රමණශීලී ෙනොවන මස්තස්කන්ධ ෙරෝගවලට ප්රතිකාර කිරීම සඳහා භාවිතා කරනු ලැෙබ්. එපමණක් නොව, ප්රේරණය හෝමෝනවලට සංවේදී නොවන පුරස්ථි පිළිකා සමඟ සැසඳෙයි.

ආශ්රිත නෝට්ටුවක, හෝමෝන පිළිමළුර පිළිකාවන්ට හෝර්මෝන-අහිමි වන ප්රතිකාර වලට හෝ ඇන්ඩ්රොයිසින් සමග අවුල් වන ඖෂධ හෝ ලිංගික හෝමෝන (වෛද්ය චර්මච්ඡේදනය සිතන්න) වලට ප්රතිචාර දක්වයි.

රෝගියාගේ සුදු රුධිරාණුවල (පර්යන්ත රුධිරයේ ඒක සෛලීය සෛල) යොදා ගනිමින් ප්රවාහනය කරනු ලබන්නේ ප්රෝටේට් පිළිකා ප්රතිදේහයක් වන ප්රෝටීන් අම්ල පොස්පේටේස් (පොටෑසියම්-මැක්රෝෆේජ්-යටත් විජිත-උත්තේජක සාධක) (GM-CSF) සහ ප්රෝටේට් අම්ල පොස්පේටේස් (PAP) යන ප්රෝටීන් සහිත ප්රෝටීන් සහිතවය.

GM-CSF ප්රතිජීවක PAP සමඟ ලබා දී ඇති හේතුව වන්නේ පර්යේෂකයින් විශ්වාස කරන්නේ GM-CSF ප්රතිදේහ ඉදිරිපත් කිරීම පහසු කරයි. සැලකිල්ලට ගත් විට, පරමාණුක රුධිරාණු න්යෂ්ටික සෛල ප්රතිදේහනය ඉදිරිපත් කරන ඩෙන්ඩ්රිටික් සෛල ලෙස සේවය කරයි.

අවාසනාවකට මෙන්, ප්රිස්ට්න්ජ් ජීවිත කාලය දික් කර ඇත්තේ මාස 4 ක් පමණි. කෙසේවෙතත්, මෙම වතාවේදී පුද්ගලයෙකුට තම කටයුතු පිළිවෙළට ගෙන ඔහුගේ පවුලේ අය සමඟ තව ටිකක් කාලය ගත කළ හැකිය.

ප්රේරිතයන්ගේ අහිතකර බලපෑම් පහත දැක්වේ.

• උණ
• සීතලයි
• තෙහෙට්ටුව
• වේදනාවයි
• හිසරදය

ප්රේරන්ට් හි සායනික පරීක්ෂාවලදී, කිහිපදෙනෙකුගේ ශ්වසන අපහසුතාව, පපුවේ වේදනාව, අක්රමික හදවත, දිලීරතාවය සහ රුධිර පීඩනයේ උච්චාවචනයන් වැනි බරපතල අහිතකර බලපෑම් ඇතිවිය. මේ අනුව, හෘද හා පෙනහළු සහිත රෝගීන් මෙම තත්වයන් තම සෞඛ්ය සේවා සැපයුම්කරු සමඟ සාකච්ඡා කළ යුතුය.

Prostvac

Prostvac හි යාන්ත්රණය ප්රේරණයෙන් වෙනස් වේ.

ප්රෝස්ක්ක් පොක්ස්virus (fowlpox) දෛශිකය, පුරස්ථිති-විශේෂිත ප්රතිදේහ (PSA) සහ TRICOM යන මිල අධික සංකීර්ණ සංඝටකය සමන්විත වේ. මෙම PSA-TRICOM එන්නත ප්රතිජීවක ඉදිරිපත් කරන සෛල ආසාදනය වී ඇති අතර ඒවායේ මතුපිටට ප්රෝටේට් විශේෂිත ප්රෝටීන් ප්රෝටීන ප්රකාශ කිරීමට හේතු වේ. මෙම ප්රතිදේහජනක සෛල පසුව ටී සෛල වෙත ඉදිරිපත් කරනු ලබන අතර පුරස්ථි පිළිකා සෛල වලට පහර දීමට ඔවුන් පුහුණු කරයි.

Prostvac Phase 2 සායනික පරීක්ෂණ අතරින් 82 දෙනෙකු සහභාගී වූ අතර ඉන් 42 දෙනෙක් Prostvac වෙත ලැබිණි. Prostvac මාසයේ මාස 8 ක මධ්යන්ය වටිනාකමකින් යුත් පරීක්ෂණ කණ්ඩායමේ දී ජීවිත කාලය දීර්ඝ කරන ලදී. වර්තමානයේදී Prostvac Phase 3 හි සායනික පරීක්ෂණ වලදී සිදු වන අතර, පර්යේෂකයන්ට මත්ද්රව්ය වල පැවැත්මේ ප්රතිලාභ තහවුරු කිරීමට පමණක් නොව, GM-CSF එන්නත් එකතු කළ යුතුද යන්න සොයා බැලීමට උත්සාහ කරයි.

සාන්ත පීඨයේ ඇතිවන අහිතකර බලපෑම් 2 වන අවධිය තුළ පහත සඳහන් කරුණු ඇතුළත් විය:

• එන්නත් අඩවි ප්රතික්රියා (වේදනාව, ඉදිමීම, රතු පැහැය වැනි)
• තෙහෙට්ටුව
• උණ
• ඉදිමීම
• සීතලයි
• සන්ධි වේදනාවයි
• විස්මයභාවය
• ඔක්කාරය
• වමනය වීමයි
• පාචනය
• බද්ධය

පුරස්ථි පිළිකා එන්නත් පුරඃස්ථ ග්රන්ථියේ පිළිකා ප්රතිකාර සඳහා ප්රථමයෙන්ම භාවිතා නොකළ යුතුය. ඒ වෙනුවට, ඒවා පිළියම් කිරීමට අමතරව.

විහිලුවක් යනු කුමක්ද?

2015 දී FDA විසින් ඉම්ලිජික් (Imlygic), පිළිකා රෝගියකුට ප්රතිකාර කිරීම හෝ පිළිකාවක් ඇති කළ නොහැකි මෙලනෝමා (ancolytic vaccine) අනුමත කරන ලදී. තාක්ෂණික වශයෙන් පිලිකා චිකිත්සක එන්නත නොව, ඉම්ලිජික් පිළිකා චිකිත්සාව සඳහා එන්නත සමාන ප්රතිවිපාක ඇත.

ජාන විකෘති වෛරස් යනු ප්රතිජීවක ඖෂධ වර්ගයකි. ජානමය ඉංජිනේරු ශිෂ්ටාචාරයක් මෙලනෝමා පිළිකා සහ ලයිස් බවට කෙලින්ම එන්නත් කිරීම හෝ පිළිකා සෛල බිඳ දමනු ලැබේ. සෛල බිඳ දැමීමට අමතරව, ප්රතිජීවක එන්නත් වලට සමාන ප්රතිජීවක බලපෑමක් ඇති කිරීමට මෙම වෛරස් වඩා පොදු බලපෑමක් ඇත.

පිළිකා චිකිත්සක එන්නත් සහ මම

වර්තමානයේ සායනික සැකසුම්වල පිළිකා එන්නත් භාවිතය සීමාසහිත වේ. ඊට අමතරව, කලින් සඳහන් කළ පරිදි, මානව සහභාගීත්වයට කිසිදු බලපෑමක් ඇති පිළිකා එන්නත් සොයා ගැනීම අපහසු වී ඇත. ඉක්මනින් පිළිකා විවිධ වර්ගයන්ට ප්රතිකාර කිරීමට පිළිකා එන්නත් දැකීමට අපහසු වේ.

කෙසේ වෙතත්, පිළිකා එන්නත් ප්රතිශක්තිකරණ පද්ධතියේ දියුණුව මෙන්ම, ප්රතිශක්තිකරණ ක්ෂේත්රය යන ක්ෂේත්ර නියෝජනය කරයි. අපට විශේෂිත ප්රතිශක්තිකරන පද්ධතිය අපි අවබෝධ කර ගන්නවා, ජීවිත බේරාගැනීමට කවදා හෝ අපට හැකි ප්රතිකාර ක්රම ඉලක්ක කළ හැකි වඩා හොඳය.

_{මූලාශ්ර:}

_{Goswami එස්, ඇලිසන් පී.ඊ., ශර්මා පී. ඉග්ටෙනො-ඔන්කොලොජි. කන්ටාර්ජියන් එච්එම්, වුල්ෆ් ආර්. එඩ්ස්. වෛද්ය ඔන්කොලොජි ඔෆ් ඩී.ඊ. ඇන්ඩර්සන්, 3e . නිව් යෝර්ක්, NY: මැක්ග්රෝ-හිල්; 2016 මැයි 19 දිනට ප්රවේශ විය.}

_{Kantoff PW සහ අල්. සමස්ථිදූත විශ්ලේෂණ විශ්ලේෂණය II අදියර-පාදක කරගත් PSA-ඉලක්කගත ප්රතික්රියාවක් (Metastatic Castration)-ප්රතිරෝධී පුරස්ථි පිළිකා වල අහඹු ලෙස පාලනය කරන ලද පරීක්ෂණයක ප්රතිඵලයකි. J Clin Oncol. 2010 මාර්තු 1; 28 (7): 1099-1105.}

_{Pienta KJ. 96 වන පරිච්ඡේදය. පුරස්ථි පිළිකා. : හල්ටර් ජේබී, ඕස්ලන්ඩර් ජේ.ජී., ටින්ටිටි ඊඊ, ස්ටීවන්ස් එස්, මහා කේපී, අස්ටානා එස්.ඩී. Hazzard ගේ ජෛවී වෛද්ය විද්යාව හා Gerontology, 6e . නිව් යෝර්ක්, NY: මැක්ග්රෝ-හිල්; 2009 මැයි 22 දක්වා ප්රවේශ විය.}

_{රොසෙන්බර්ග් එස්.ඒ., යාන් ජේ. පිළිකා මර්දනය: වත්මන් එන්නත් පිටින් යනවා. නට් මැද . 2004 සැප්තැම්බර්: 10 (9): 909-915.}