එච්.අයි.වී එන්නත සෑදීමට අපහසු ඇයි?

ආසාදන වැළැක්වීම සඳහා අවශ්ය උපක්රම කිහිපයක්

එච්.අයි.වී එන්නත සංවර්ධනය කිරීමේ ඉතිහාසයේ බොහෝ පසුබෑම් සහ බලාපොරොත්තු සුන්වීම්වලින් සලකුනු වී ඇත. සෑම විශ්ලේෂණයකින්ම "ජය අත් කර ගැනීම" අභියෝගයට ලක් කිරීම හා අභියෝග ජය ගැනීම සඳහා බාධක ඉදිරිපත් කරයි. පර්යේෂකයන් එක් පියවරක් ඉදිරියට ගෙන යෑමට බොහෝ අවස්ථාවලදී, අනපේක්ෂිත බාධකයක් ඔවුන්ගෙන් එක් පියවරක් සහ පියවර දෙකකින් නැවත සකස් කරයි.

යම් ආකාරයකින්, එය සාධාරණ තක්සේරුවක් වන නිසා, අපට තවමත් එන්න එන්නම එන්නත් අපේක්ෂකයෙකු දැක ඇති.

අනික් අතට, විද්යාඥයින් මෑත වසරවලදී එච්.අයි.වී ආසාදනවල සංකීර්ණ ගතිකතාවයන් හා එවන් ආසාදනවලට ප්රතිචාරය දැක්වීම සඳහා විශාල ප්රගතියක් ලබා ඇත. එබැවින්, ඉදිරි වසර 15 ඇතුළත එන්නත ලබා ගත හැකි බවට ඇතැම් අය විශ්වාස කරති. මේ අතර, ඔවුන් අතර නොබෙල් ත්යාගලාභියා සහ එච්.අයි.ඒ. සමකාලීන සොයාගැනන්නා වන ෆ්රාන්සෝයිස් බාරේ-සීනුසි යන අය ද වේ.

එවන් එන්නතක් දැරිය හැකි, ආරක්ෂිත සහ ලෝක ව්යාප්ත ජනගහනයකට පරිපාලනය හා බෙදා හැරීම පහසු වනවාද යන්න තවමත් දැකිය හැකිය. නමුත් අපි සැබැවින්ම දන්නා දේ වන්නේ එවැනි අපේක්ෂකයෙකුව ඔප්පු කිරීමේ සංකේතයෙන් ඔබ්බට ගියහොත් ප්රධාන බාධක ගණනක් විසඳා ගත යුතු බවය.

එච්.අයි.වී. එන්නත වෑයම් කරයි

එච්.අයි.වී. එන්නත සංවර්ධනය කිරීමේ උත්සාහයන් වෛරස් වල ජානමය විවිධත්වය නිසා බාධා ඇති වී තිබේ. එච්.අයි.වී ආසාදිත චක්රය වේගයෙන් (පැය 24 කට වඩා වැඩි කාලයක්) පමණක් නොව, නිරන්තරයෙන් සිදු වන දෝෂවලට ලක්වන අතර, වෛරසය පුද්ගලයෙකුගෙන් පුද්ගලයෙකුගෙන් මාරු වන විට විකෘති වූ විකෘති පිටපත් අවුස්සමින් තිබේ .

ප්රාථමික එන්නත පමණක් සීමා වූ වෛරස් වික්රියා වලින් පමණක් ආරක්ෂා කළ හැක්කේ, ආධිපත්යයට පත් වූ ආසාත්මිකතා ප්රභේද 60 කට අධික සංඛ්යාවකට සහ ප්රතික්රියාකාරක වික්රියා ගණනාවක් හා ගෝලීය මට්ටමෙන් ඉවත් කිරීම සඳහා තනි එන්නතක් නිර්මාණය කිරීමයි.

දෙවනුව, එච්.අයි.වී. සටන් කිරීම ප්රතිශක්තිකරණ පද්ධතියේ ශක්තිමත් ප්රතික්රියාවක් අවශ්ය වන අතර, නැවතත් පද්ධති අසමත් වේ.

සාම්ප්රදායිකව CD4 ටී- සෛල ලෙස හැඳින්වෙන විශේෂිත සුදු රුධිරාණු සෛල ආසාදන ඝාතක සෛල මගින් ආසාදනයේ අඩවියට ප්රතිචාර දක්වයි. උත්ප්රේරකයක් ලෙස HIV ආසාදනය සඳහා වන ඉලක්ක සෛල වේ. එසේ කිරීමෙන්, එච්.ඩී.ජී. ජනගහනය ක්රමානුකූලව ක්ෂය වී ඇති බැවින්, එච්.අයි.වී අවශෝෂණය කර ගැනීමෙන් ශරීරයේ ඇති හැකියාව හිස ඔසවා ඇත. ප්රතිඵලය වනුයේ ප්රතිශක්තිකරණ පද්ධතියේ අවසානයේ බිඳ වැටීමකි.

අවසාන වශයෙන්, එචි අයි වෛරසය ශරීරයේ ප්රතිශක්තිකරන ප්රතිශක්තිකරණයෙන් සැඟවීමට ඇති හැකියාව වෛරසයෙන් කඩා වැටේ. ආසාදනය වූ වහාම අනෙකුත් එචි අයි වෛරසයේ නිදහසේ සංසරණය වන අතර වෛරස් ( ප්රති- වයිරස) ලෙස හඳුන්වන සැඟවුනු සෛලීය අභයභූමියක ( latent ජලාශ ) යනුවෙන් හඳුන්වනු ලැබේ. මෙම සෛල ඇතුළත HIV වෛරසය හඳුනා ගැනීමෙන් ආරක්ෂා කර ඇත. ධාරක සෛල ආසාධනය කිරීම හා මරා දැමීම වෙනුවට, ගලායන එච්.අයි.ඊ. එකේ ප්රවේණි ද්රව්ය සමඟ එහි ධාරකයා සමඟ බෙදාගෙන ඇත. මෙමගින් HIV වයිරස නිදහස් සංසරණය ඉවත් කළ හොත්, "සැඟවුනු" වෛරසය ප්රතික්රියාවන්ට ප්රතික්රියාවක් හා නව ආසාදනය ආරම්භ කළ හැකිය.

ජයගත හැකි බාධක

මෙම බාධක ජයගැනීම මෑත වසරවල දී බහු පාර්ශ්වික උපාය මාර්ගයක් ඉල්ලා සිටීම හා විෂබීජනාශක එන්නතක් සංවර්ධනය කිරීම සඳහා අවශ්ය වන එකම අරමුණ වනු ඇත.

එබැවින්, මෙම උපාය මාර්ගයේ ප්රධාන සංරචක වලට,

• ජානමය එච්.අයි.ඊ. වෛර ගණනාවක් උදාසීන කිරීම
• ආරක්ෂාව සඳහා අවශ්ය ප්රතිශක්තිකරණ ප්රතික්රියාවක් ඇති කිරීමට ක්රම
• ප්රතිශක්තිකරණ පද්ධතියේ අඛණ්ඩතාව පවත්වා ගැනීම සඳහා ක්රම
• කම්පිත වෛරස් ඉවත් කිරීම සහ මරා දැමීමේ ක්රම

මෙම යෝජිත ක්රමෝපායන් බොහෝමයක් ඵලදායී හා සාර්ථකත්වයකින් යුක්තව ප්රගතියක් ලබා ගෙන ඇති අතර එය පහත පරිදි අර්ථ දැක්විය හැකිය:

"පුළුල් අවපීඩනය" ප්රතිශක්තීකරණ ප්රතිචාරයක් දීම

එච්.අයි.වී. ආසාදිත පුද්ගලයින් අතර, එචි අයි එච්එස් වලට ස්වභාවික ප්රතිරෝධයක් ඇති බව ප්රභූ පාලකයන් (ECs) ලෙස හැඳින්වේ.

මෑත වසරවල දී විද්යාඥයින් විසින් මෙම ස්වභාවික, ආරක්ෂිත ප්රතිචාරය ලබා දෙන බවට විශ්වාස කරන විශේෂිත ජාන විකෘති හඳුනා ගැනීමට පටන් ගෙන තිබේ. ඒවා අතර පුළුල් ලෙස උදාසීන ප්රතිදේහ (හෝ bNAbs) ලෙසින් හැඳින්වෙන විශේෂිත ආරක්ෂක ආරක්ෂක ප්රෝටීන වර්ගයකි .

ප්රතිදේහ විශේෂිත රෝග කාරකය (ව්යාධිජනක) වලට එරෙහිව ශරීරය ආරක්ෂා කරයි. බොහෝ ඒවා වෛරසයට පටහැනිව නිර්වචනය නොකරන අතර ඉන් අදහස් වන්නේ ඔවුන් එක් හෝ කිහිපයක් ව්යාධිජනක වර්ග පමණක් විනාශ කරන බවයි. ඊට ප්රතිවිරුද්ධ වශයෙන්, බීඑන්එබ්හි ඇතැම් HIV රෝගීන්ගේ පැතිරීම සඳහා පැතිරුණු විභේදන ප්රභවයක් වන 90% ක් දක්වා ආසාදනය හා පැතිරීම සඳහා වෛරස් ආසාධනය සීමා කිරීමට හැකියාව ඇත.

ආරක්ෂිත ලෙස සැලකිය හැකි මට්ටම් වලදී බීඑන්ඒ බීඑච්ඒ ප්රතික්රියාවක් ඇති කිරීම සඳහා විද්යාඥයින්ට මෙතෙක් හඳුනාගෙන ඇති ඵලදායී ක්රමයක් මෙතෙක් හඳුනාගෙන නොමැති අතර, එවැනි ප්රතිචාරයක් මාස හෝ වසර ගණනාවක් ගතවීමට ඉඩ තිබේ. කරුණු තව දුරටත් සංකීර්ණ කිරීම යනු මෙම බීඑන්බීස් උත්තේජනය කිරීම අහිතකර ලෙස උත්තේජනය කිරීමක් නම්, ශරීරයේ සෛලයට එරෙහිව කටයුතු කළ හැකිද, ඕනෑම වාසිදායක ප්රතිකාරයක් නෙලා ගැනීමට ඉඩ නොදෙන බව අප නොදනී.

ඒ සමඟම, එච්.අයි.වී. ආසාදිත වී ඇති HIV ආසාදිත පුද්ගලයින්ට සෘජු එන්නත් කිරීම කෙරෙහි අවධානය යොමු වී ඇත. 3BNC117 ලෙස හැඳින්වෙන එවැනි bNAb එකක්, නව සෛල ආසාදන අවහිර කිරීමට පමණක් නොව එචි අයි වෛරස සෛල ඉවත් කිරීමට ද පෙනී යයි. එවන් ප්රවේශයක් එක් දිනක් වෛරසයෙන් ආසාදිත පුද්ගලයන් සඳහා ප්රතිකාර සඳහා විකල්ප හෝ අනුපූරක ප්රවේශය සඳහා ඉඩ ලබා දිය හැකිය.

ප්රතිශක්තීකරණ අඛණ්ඩතාවය පවත්වාගෙන යාම හෝ නැවත ස්ථාපනය කිරීම

BnAbs නිපදවීමට විද්යාඥයන්ට හැකි වුවද එය ශක්තිමත් ප්රතිශක්තිකරණ ප්රතිචාරයක් අවශ්ය වනු ඇත. එච්.අයි.ඊ. "ක්ෂය" CD4 ටී-සෛල ක්රියාකාරීව මරා දමන නිසා ප්රතිශක්තිකරණ ඌනතාවයන් හේතුවෙන් එය ප්රධාන අභියෝගයක් ලෙස සැලකේ.

තවද, ශරීරයේ ප්රතිශක්තිකරණය මගින් ශරීරයේ ඇති ඊයම් "සීරීම්" CD8 ටී සෛල සමග සටන් කිරීමට ශරීරයේ ඇති හැකියාව ක්රමයෙන් අඩුවේ. නිදන්ගත ආසාදන අතරතුර, ප්රතිශක්තිකරණ පද්ධතිය නිරන්තරයෙන් පාලනය කරනු ලබන්නේ එය අධි උත්තේජනයට ලක් නොවී (ස්වයංක්රීයව රෝගය ඇතිවීම) හෝ නොසැලකිය යුතු බවය.

විශේෂයෙන්ම දිගුකාලීන HIV ආසාදනයකදී CD4 සෛල ක්රමයෙන් විනාශ වී ඇති අතර විෂබීජය රෝගය හඳුනා ගැනීමට අඩු ශරීරයක් (පිළිකා රෝගීන්ට සමාන තත්වයක්) හට ගත හැක. මෙය සිදු වන විට, ප්රතිශක්තිකරණ පද්ධතිය අහම්බෙන් "සුදුසු ලෙස ප්රතිචාර දැක්වීම" තාවකාලිකව "තිරිංග යෙදුවහොත්" එය ආරක්ෂා කර ගැනීමට වඩා අඩු හා අඩු හැකියාවක් ඇති කරයි.

Emory විශ්ව විද්යාලයේ විද්යාඥයින් විසින් ipilimumab යනුවෙන් හැඳින්වෙන ක්ලෝනියම් ප්රතිදේහ භාවිතා කිරීමට පටන් ගෙන ඇති අතර, ඒවා "බ්ලොක් නිදහස් කිරීම" සහ CD8 ටී සෛල නිෂ්පාදනය යළි පණගැන්විය හැකිය.

වර්තමානයේ ප්රමුඅ අත්හදා බැලීම්වලදී වඩාත් උද්යෝගිමත් ලෙස පර්යේෂණයට ලක්වූ එක් අංශයක් වන්නේ, සිව් වැනි වෛරස් ආසාධිත "ෂෙල්" භාවිතා කිරීමයි. සිවි රෝගයට ගොදුරු නොවන අස්ථි කොටස් (HIV) . විෂයයන් ජානමය වශයෙන් වෙනස් කරන ලද CMV ආසාදනය කරන විට, ශරීරය සිගරට් බවට විශ්වාස කරන දෙය විශ්වාස කරන දෙයට එරෙහිව සටන් කිරීමට CD8 ටී සෛල නිෂ්පාදනය වේගවත් කිරීමෙන් ශරීරයට "ව්යාජ" ආසාදනවලට ප්රතිචාර දැක්වීය.

CMV මොඩියුලය විශේෂයෙන් බලගතු වන්නේ හර්පස් වෛරසය සීතල වෛරස් වැනි ශරීරයෙන් තුරන් නොකෙරෙන නමුත් එය ප්රතිබිම්බනය මත ය. දිගුකාලීන ප්රතිශක්තිකරණ ආරක්ෂාව සඳහා මෙය අනුමත වී තිබේද යන්න තවමත් තීරණය කර නැතත් එය අනිවාර්ය සාධකයකි.

ආසාදිත එච්.අයි.වී

එච්.අයි.වී එන්නත වර්ධනය කිරීම සඳහා ඇති විශාලතම බාධකයක් වන්නේ ප්රතිශක්තිකරණ අනාවරණය වීම වැළැක්වීමට වෛරසය සමස්ථ ජලාශ පිහිටුවීමට හැකි වේගයකි. අක්ෂි ලිංගික සම්ප්රේෂණයකදී පැය 4 ක් තරම් ඉක්මනින් සිදු විය හැකි අතර, ලිංගාශි්රත නූඩ්ලට ආසාදනය වීමේ ස්ථානයේ සිට දින හතරක් දක්වා ලිංගික හෝ ලිංගික සම්ප්රේෂණයකදී වෙනත් ආකාරයක සිටීමට සිදු වේ.

අද වන විට, මෙම ජලාශවල විශාල හෝ විශාල හෝ වෛරස් ප්රතික්රියාවක් (එනම්, වෛරසය නැවත පැමිණීම) ආසාදනය වන බවට විශ්වාස කරන අය සිටින බවට අපට සම්පූර්ණයෙන්ම විශ්වාස නැත.

වර්තමානයේ වඩාත්ම ආක්රමනශීලී පර්යේෂණයන්ගෙන් සමහරක් සැඟවුනු එන්ජිමක් සැඟවිය හැකි උත්තේජක නියෝජිතයින් යොදා ගන්නා ඊනියා "කූටෝපායක්" උපාය මාර්ගයට ඇතුළත් වේ. මෙමගින් අලුතින් හෙලිදරවු කරන ලද වෛරසය "මරා දැමීමට" ද්විතීයික නියෝජිතයා හෝ උපාය මාර්ගයට ඉඩ සලසයි.

මේ සම්බන්ධයෙන් ගත් කල, විද්යාඥයන් යම් යම් සාර්ථකත්වයන් ඇති කර ගෙන ඇත්තේ HDAC inhibitors යනුවෙන් හඳුන්වන ඖෂධ භාවිතා කිරීමෙනි. සම්ප්රදායානුකූලව අපස්මාරය හා මනෝචිකිත්සක ආබාධ සඳහා ප්රතිකාර කිරීම සඳහා භාවිතා කර ඇත. නව අධ්යයනයකින් හෙබි HDAC ඖෂධ නිසි වයිරස් වැරීමේ හැකියාවක් ඇති බව අධ්යයනයන් පෙන්වා දී ඇතත්, ජලාශ පිරිසිදු කිරීමට හෝ ඔවුන්ගේ ප්රමාණය අඩු කිරීමට කිසිවෙකුට නොහැකි වී ඇත. HDAC සහ අනෙකුත් නවක ඖෂධීය ද්රව්ය භාවිතා කිරීම සම්බන්ධව දැනට අපේක්ෂා කරනුයේ ( හීලෑ ආශ්රිත හිසකෙස් පිළිකා සඳහා ප්රතිකාර කිරීම සඳහා භාවිතා කරන PEP005 ඇතුළත් වේ).

කෙසේ වෙතත් HDAC ආක්රමණිකයින්ට විෂ ශරීරගත වීම හා ප්රතිශක්තිකරණ මර්දනය ඇතිවිය හැකි කාරණය වඩාත් ගැටලු සහගතය. මෙහි ප්රතිඵලයක් ලෙස, විද්යාඥයින් ටීඑන්ඒ උද්ඝෝෂකයන් ලෙස හඳුන්වන ඖෂධ පානයක් දකින අතර, සැඟවී සිට වෛරසය ඉවත් කිරීම වෙනුවට ප්රතිශක්තිකරණ ප්රතිචාරයක් ලබා ගැනීමට හැකි බව පෙනෙන්නට තිබේ. මුල්ම ප්රීමාට් අධ්යයන දළ විශ්වසනීය ජලාශවල මැනිය නොහැකි නමුත් CD8 "ඝාතකයා" සෛල සක්රිය කිරීමේ සැලකිය යුතු වැඩි වීමක් සහිතව පොරොන්දු වී ඇත.

> මූලාශ්ර:

> රුබන්ස්, එම් .; රාමමූර්ති, වී .; සෙක්සනා, ඒ .; et al. "එච්.අයි.වී එන්නත: මෑත අත්තිකාරම්, වත්මන් මාර්ග බාධක සහ අනාගත මඟපෙන්වීම්". පතිශක්තිෙව්ද පර්ෙය්ෂණ සඟරාව. 2015 අප්රේල් 25; Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.

> මාර්කොවිට්ස්, එම්. එච්.අයි.වී. ප්රභල පාලක අධ්යයන (MMA-0951). " රොක්ෆෙලර් විශ්ව විද්යාලය; නිව් යෝර්ක්, NY; 2011 පෙබරවාරි 9

> ස්චෝෆ්ස්, ටී .; ක්ලෙයින්, එෆ් .; බ්රන්ස්විච්, එම් .; et al. "එන්කැනෝටෝල් ප්රතිදේහ සමග HIV-1 චිකිත්සාව 3BNC117 HIV-1 එරෙහිව සත්කාරක ප්රතිශක්තීකරණ ප්රතිචාර නිපදවයි." විද්යාව. 2016 මැයි 5; doi: 10.1126 / science.aaf0972.

> ජෝන්ස්, ආර් .; ඕ'කොනර්, ආර් .; මියුලර්, එස් .; et al. "හයිසෝං ඩයසීටිලේස ආම්ලිකයින් සයිටෝටොක්සීයී ටී-ලිම්ෆොසයිටින් විසින් එචි අයි වෛරස ෛසල ඉවත් කිරීම උල්ලංඝනය කරයි . " PLoS Pathogens . 2014 අගෝස්තු 14; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.

> මූඩි, එම් .; සන්ත්රා, එස් .; වන්ඩිංග්රෆ්ට්, එන් .; et al. "ටෝල්-සමාන ප්රතිග්රාහක 7/8 (TLR7 / 8) සහ TLR9 අග්නිඥඥයන් රයිස් මාකෙක්ස්හි HIV-1 පරිමාණ ප්රතිදේහ ප්රතිශක්තිය වැඩි දියුණු කිරීම සඳහා සහයෝගයෙන් කටයුතු කරයි." වයිරස විද්යා සඟරාව. 2014 මාර්තු; 88 (6): 3329-3339.