2017 මැද භාගය වන විට මර්කල් සිය පරීක්ෂණාත්මක ඖෂධය සමඟ අත්වැල් බැඳගත් පර්යේෂණයක ප්රතිඵලයක් ලෙස, ඔවුන්ගේ REVEAL පරීක්ෂණයෙන් ප්රශංසනීය ප්රතිඵල ප්රකාශයට පත් කරන ලදී. Anacetrapib සැලසුම් කර ඇත්තේ HDL කොලෙස්ටරෝල් ("හොඳ" කොලෙස්ටරෝල් මට්ටම) වැඩි කිරීමයි. මර්කන්ගේ පුවත්පත් නිවේදනයක සඳහන් වන්නේ, ස්ටැටින් චිකිත්සාවට එක් වූ විට හෘද රෝග සඳහා ඉහළ අවදානමක් ඇති රෝගීන්ගේ හෘද ශ්වසන සිදුවීම් සැලකිය යුතු ලෙස පහත හෙලීය.
මෙම ප්රකාශය බොහෝ හෘද රෝගීන්ට පුදුමයට පත් විය.
පුදුම ඇයි?
Anacetrapib යනු කොලෙස්ටරෝල් එස්ටර් ප්රේරිත ප්රෝටීන් (CETP) සංඝටකය වන අතර එය HDL කොලෙස්ටරෝල් මට්ටමේ ලේ ඉහළ මට්ටමකින් ඉහළ නැංවීමට නිශ්චිතව සැලසුම් කර ඇති ඖෂධ පානයකි. හෘද HDL කොලෙස්ටරෝල් මට්ටම් වැඩි කාලයක් තිස්සේ හෘදයාබාධ අවදානම අඩු කර ඇති නිසා විශේෂඥයන් දිගු කලක් තිස්සේ විශ්වාස කළේ බෙහෙවින් ප්රයෝජනවත් වූ ඖෂධවල ස්රාවය වේ.
ඒ අනුව 1990 දශකයේ සිට විවිධ ඖෂධ සමාගම් සීටීපී ආක්රමණකරුවන් කිහිපදෙනෙකු විසින් සංවර්ධනය කර පරීක්ෂා කිරීම සඳහා ඩොලර් බිලියන ගනනක් වැය කර ඇත. හෘද චිකිත්සක විශේෂඥයින් හා ආයෝඡකයින් ද අවම වශයෙන් CETP සංඝටක කීපයක් අවම වශයෙන් බ්ලොක්ස්ටරයන් බවට පත් වනු ඇතැයි සිතමි.
එය එතරම් සාර්ථක වී නැත. ඇත්ත වශයෙන්ම, 2017 මර්ක් නිවේදනයට වසර ගණනාවකට පෙර CETP inhibitors Universal ඖෂධ ඉතිහාසයේ වඩාත් වියදම්කාරී "බිස්ටස්" ලෙස විශ්වීය ලෙස සලකනු ලැබිනි.
ඇරසෙටාපිබ් සමඟ සාර්ථකව ප්රකාශයට පත් කරන ලද මර්ක්ගේ ප්රශංසාවට පවා බොහෝ ප්රවීණයන් තවමත් සංශයවාදී වී ඇත. CETP inhibitors සාමාන්යයෙන්, විශේෂයෙන් ඇනකෙටාපිබ්, ජනතාවගේ ජීවිතවලට හෝ වෙනත් ඖෂධ සමාගම්වල ලාභ මත ධනාත්මක බලපෑමක් ඇති කරනු ඇත.
CETP ප්රතික්රියාකාරක පිළිබඳ කෙටි ඉතිහාසයක්
CETP එන්සයිමය වැළැක්වීම 1990 ගණන්වල දී ඖෂධ නිෂ්පාදකයන් සඳහා ආකර්ෂණීය ඉලක්කයක් බවට පත් විය. CETP නොමැතිව ගොවීන්ගේ අධික HDL මට්ටම් සහ ප්රතිඝ ජීවියෙකුගේ ප්රතිරෝධීතාවට ප්රතිරෝධයක් ඇති බව දැනගත් විටය.
ඉන් ඉක්බිතිවම (පර්යේෂකයන් සොයා ගිය පසු) කිහිපදෙනෙකු ද හඳුනා ගන්නා ලදී. ඔවුන්ගේ සෘජු මට්ටමේ HDL මට්ටම් සමග සංසන්දනය කරන ලද CETP ජාන තුළ විකෘති වී ඇති අතර කිරීටක ධමනි රෝගය (CAD) විශාල වශයෙන් අවදානමකට ලක් විය හැකිය.
මෙම ඇඟවුම පැහැදිලිව පෙනෙන්නට ඇත: CETP රෝගය තුරන් කරන සරලව ඖෂධ සැලසුම් කිරීම සහ HDL මට්ටම් ඉහළට ගෙන එමගින් හෘද චිකිත්සක රෝගය අවම කිරීම. මහත් පරිශ්රමයකින් හා විශාල වියදමක් සහිතව, ඖෂධ සමාගම් කීපයක්ම ප්රධාන කාර්යයන් දියත් කළහ. 2000 දශකයේ මැද භාගය වන විට CETP inhibitors කිහිපයක් සහිත සායනික පරීක්ෂණ ආරම්භ කරන ලද අතර, අති විශාල උද්යෝගයක් සහ පූර්ව නිශ්කිත කුකුළන් ගණන් කිරීමේ උද්යෝගිමත් ගණනය කිරීම ආරම්භ විය.
එමනිසා, පුදුමය සැබෑ වූ අතර, දශකයකට වැඩි කාලයක් CETP inhibitors සමඟ සායනික පරීක්ෂනවල ප්රතිපල (අවම වශයෙන් ප්රකාශ කිරීම) කලකිරීමට පත් විය.
අසාර්ථක වූ පළමු ඖෂධය වූයේ torcetrapib (Pfizer), 2006 දී ILLUMINATE පරීක්ෂණය තුල, අධි අවදානම් සහිත ජනගහනයෙන් මිනිසුන් ටොර්කෙටාපිබ් හෝ placebo (ස්ටැටීන් සමඟ) ලබා ගැනීමට සසම්භාවී වේ. ටෙරෙප්ට්ප්රාපිබ් ටොර්කෙටාපිබබ්ට 72% ක HDL වර්ධනයක් හා LDL කොලෙස්ටරෝල් මට්ටමේ සියයට 24 ක අඩුවීමක් නිසා හෘද ශල්යකර්මයේ විශාල අඩුවීමක් අපේක්ෂා කරන ලදී.
කෙසේ වෙතත්, ප්රතිවිරුද්ධ සිදුවීම සිදුවී ඇත. පර්යේෂණය අවසානයේදී ටොර්කෙටාපිබ්ට randomized කරන ලද්දේ, කන්තුක වාහිනී සිදුවීම්වල සියයට 25 ක වැඩිවීමක් හා මරණ 58 කින් වැඩි වීමයි. Pfizer ඉක්මනින් torcetrapib අතහැර දැමීය.
මෙම ඍණාත්මක ප්රතිඵලය පිලිබඳව විශේෂඥයින් පුලුල්ව ප්රකාශ වී ඇත. HDL කොලෙස්ටරෝල් වල විශාල වැඩි වීමක් නොතකා සංවර්ධනය වෙමින් පවතින අනෙකුත් CETP සංඝටකයන් ද පහත දැක්වෙන වසර තුළදී පුදුමයට පත් විය.
2012 දී Hoffman-La Roche ඔවුන්ගේ CETP inhibitor, dalcetrapib සංවර්ධනය කිරීම නවතා දැමූ අතර, ඔවුන්ගේ විශාල සායනික පරීක්ෂණයක අන්තර් විශ්ලේෂණයට සායනික ප්රතිලාභයක් පෙන්නුම් නොකළේය.
එලියට් ලිලී ඊවාකෙත්රාපීබ්ගේ වර්ධනය නැවැත්වූයේ 2015 දී ය.
2015 වන විට සෑම දෙනාම විශ්වාස කළේ CETP inhibitors ලුහුබැඳීම අන්ධ මාර්ගයක් බවට පත්ව ඇති බවයි. ඇත්ත වශයෙන් ම මර්කෙල් එවකට එන්සයිසැට්රිබ් සමග ඔවුන්ගේ REVEAL නඩු විභාගය නවතා දැමීම සලකනු ලැබීය.
2017 ජූනි මාසයේදී මර්ක් ප්රකාශයට පත් කළ විට, CETP inhibitor හි සාර්ථකත්වය, එය අසාර්ථක වීමක් විය. එය පුදුමයට පත් විය.
එක් මාර්ගයක්, සැබැවින්ම කිසිවෙකුටත් පුදුම විය යුතු නැත
HDL lipoproteins සහ CETP ගැන දන්නා දේ පිළිබඳව සමීප අවධානයක් යොමු කළ හොත් විවිධ CETP සංඝටකයන් සමඟ ඇතිවූ "පුදුම සහගත ප්රතිඵල" පුදුමයට හේතුවක් නොවනු ඇත.
CETP එන්සයිමයේ ක්රියාකාරිත්වය ඉතා සංකීර්ණ වන අතර එය HDL කොලෙස්ටරෝල් පමණක් නොව, LDL කොලෙස්ටරෝල් පමණක් නොව, ලිපිඩ පරිවෘත්තීය වෙනත් කරුණු මතද විවිධාකාර බලපෑමක් ඇති කරයි. මෙම සංකීර්ණත්වය හේතුවෙන්, CETP එන්සයිමයේ අඩු වීමක් සායනික ප්රතිඵල මත ඇතිවන බලපෑම කුමක්දැයි එය ඉදිරියේ දී අනාවැකි පල කළ නොහැකිය. පර්යේෂන සාහිත්යය ඇත්ත වශයෙන්ම CETP නිෂේධනය යම් නිශ්චිත තත්වයන් යටතේ තත්වය වඩාත් නරක අතට හැරිය හැකි බව බොහෝ සාක්ෂි සපයයි.
උදාහරණයක් වශයෙන්, (අප විසින් සටහන් කර ඇති පරිදි) CETP ක්රියාකාරිත්වයෙහි ජානමය අඩු වීමක් ඇති සමහර පුද්ගලයින්ගේ HDL මට්ටම් සහ හෘදයාබාධ ඇතිවීමේ අවදානම අඩු වී ඇති අතර, CETP හි වෙනස් වර්ගයේ ජානමය අඩු වීමක් ඇති බව පෙනේ. HDL මට්ටම් ඉහළ හෘද රෝගවල අවදානම වැඩි වීමයි. CETP එන්සයිම සමහර විට ඇතැම් විට පුද්ගලයාගේ ජානමය පැතිකඩයන් මත, ඔවුන්ගේ පරිවෘත්තීය තත්වයන් මත, සහ සමහරවිට වෙනත් සාධක මත පදනම්ව, සමහර විට ප්රවර්ධනය, සහ සමහර විට ආරක්ෂිත, රුධිර නාලවල ආවේනික රුධිරය ආරක්ෂා කළ හැකිය.
මෙම කාරණය නිදර්ශනය කිරීම සඳහා පර්යේෂකයෝ ටොල්කෙටිපිබ් හෘදවාහිනී අවදානම අඩු කරන ලද ප්රවේණික පැතිකඩක් වන ILLUMINATE පරීක්ෂණයෙන් පුද්ගලයන් කිහිප දෙනෙකු හඳුනාගෙන ඇති බව පෙනෙන්නට තිබේ. සමහර විට CETP inhibitors සාර්ථකව භාවිතා කිරීම ප්රවේණි හා / හෝ ජෛව විද්යාත්මක පැතිකඩයන් භාවිතයෙන් රෝගීන් ප්රවේශමෙන් තෝරා ගැනීම අවශ්ය වේ.
ප්රධාන කරුණ වන්නේ CETP ආක්රමණයේ සාර්ථකත්වය හෝ අසමත් වීම සංකීර්ණ සහ බහු-සමකාමී වන අතර, ඕනෑම ඖෂධයකින් සාන්ද්රිත ප්රතිඵලවලින් තමන් "පුදුමයට පත්" කරන ඕනෑම අයෙකු මෙම ගැටලුව කොතරම් සංකීර්ණදැයි තේරුම් ගැනීමට අපොහොසත් වේ.
Anacetrapib විශාල ගනුදෙනුවක් බවට පත් වෙයිද?
REVEAL පරීක්ෂාව තුළ, රුධිර නාලවල ඇති රෝගීන් 30,000 කට වඩා වැඩි ප්රමාණයක් ඇනකෙටිපබ් ප්ලස් සහ ඉහළ මාත්රාවක් වන atorvastatin හෝ atoravstatin පමණක් ලබා ගැනීම සඳහා randomized. වසර හතරකට පසු, ඇනකෙටිපයිබ් ලබා ගන්නා අයට හෘද වාහිනී අවදානම 9% කින් අඩු විය. REVEAL අධ්යයනයෙන් මැනිය හැකි ප්රතිඵලය CAD, හෘදයාබාධයකින් සහ කිරීටක ධමනි ප්රතිගෘකෂණයට (එනම් බයිපාස් සැත්කම් සහ / හෝ ශ්ලේන්ට් ) සඳහා වූ අවශ්යතාවයකි. කෙසේවෙතත්, සමස්ත මරණ අනුපාතය අඩු වී නොමැත.
පුවත්පත් නිවේදනයක් මගින් මර්කෙල් පෙන්වා දුන්නේ, "ෆීඩාව සමග ඖෂධ අනුමත කිරීම සඳහා" ලිපිගොනු ඉදිරිපත් කිරීමට අදහස් කරන බවයි. සාර්ථක සායනික අත්හදා බැලීමක් නිවේදනය කරමින් ඖෂධ සමාගම් මාධ්ය නිවේදනයක් නිකුත් කිරීම සඳහා මෙම පෙනීම දුරු කිරීම අසාමාන්යය. මෙම ඖෂධය සමඟ දිගුකාලීනව ප්රතිකාර කළ නොහැකි ආනාක්ටරයක් සමග සසඳන විට අඩුම තරමින් ඇනකෙටිපැබිබ් ප්රතිලාභය තරමක් අල්ප වශයෙනුත් පෙනෙන්නේ නිහඬ පිළිගැනීමකි.
Anacetrapib දිගු කාලයකදී මේද සෛල තුළ ගබඩා කර තබා ඇති අතර දිගු කලක සිට ශරීරයේ පවතී. අවසානයේදී එය ඉතාමත්ම දුර්ලභ නමුත් බරපතල විෂ සහිත බව සොයාගනු ලැබුවහොත් මෙය ප්රධාන ගැටළුවක් විය හැකිය. මෙම සාධකය වන්නේ ඉදිරි පියවර ඉදිරියට ගෙන යන්නට තීරණය කරන ලෙස සමාගම විසින් "සලකා බැලිය යුතු" ය.
එබැවින් මෙම මත්ද්රව්යයෙන් විශාල දේවල් බලාපොරොත්තු වන බවක් පෙනෙන්නට තිබෙන බව පෙනෙන්නට තිබේ. ඇනකෙටාපිබ් අවසානයේ සියලු දෙනා වරක් අපේක්ෂා කළ සීට්පීඑෆ් ආක්රමණිකයා බවට පත්වනු ඇත.
දැන් ඇනකෙටිපබ් ආදේශකයක් ලෙස, හෘදයාබාධ ඇතිවීමේ අවදානම කළමනාකරණය කිරීම සඳහා කිසිවක් නොපෙනේ.
වචනයක්
Merck විසින් CETP inhibitor anacetrapib සමඟ ඔවුන්ගේ සායනයේ සාර්ථක ප්රතිඵල ප්රකාශයට පත් කරමින් දිරිගන්වමින් සිටියදී මේ පිළිබඳව සැලකිලිමත් විය යුතුය.
අනෙකුත් CETP සංඝටකයන්ගේ කලකිරීමේ ඉතිහාසය සැලකිල්ලට ගෙන, මෙම විශේෂිත ඖෂධවල සුවිශේෂතා කිහිපයක් සහ මත්ද්රව්යය පිළිබඳව මදක් නොසැලකිලිමත් බවක් පෙනෙන්නට ඇති බැවින්, හෘද රෝගය අවම කිරීම සඳහා වැදගත් නව මාර්ගයක් ලෙස ඇනකෙටාපිබ් ගැන මෙම අවදියේදී අප තුළ මහත් කම්පනයක් ඇති නොවිය යුතුය. .
> මූලාශ්ර:
> කොස්මාස් සීඊ, ඩී ජේසස් ඊ, රොසැරි ඩී සහ අල්. CETP ආබාධ: අතීත අසාර්ථකත්වය සහ අනාගත අපේක්ෂාවන්. සායනික වෛද්ය විද්යාව: හෘද රෝගය 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> HPS3-TIMI55-REVEAL සහයෝගිතා කණ්ඩායම. ආසාත්මිකේලික මුත්රාශ රෝග ඇති රෝගීන්ගේ ආසාටෙරිපිබ් ප්රතිවිපාකය (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.